文/集佳知識產權代理有限公司　盧蓓

1、前言

今年年初，國家食品藥品監督管理總局與國家衛生計生委聯合發出通知，任何醫療機構不得開展基因測序臨床應用，已經開展的要立即停止，仍繼續開展的，衛生行政部門要依法依規予以查處。這一事件引發了大眾以及媒體對臨床診斷用基因測序的關注。

對于基因測序用于臨床診斷來說，最廣為人知的是美國影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測，選擇手術切除乳腺以降低患乳腺癌風險。2011年去世的蘋果公司創始人史蒂夫·喬布斯患癌時，也曾接受過全基因測序。自從十多年前人類全基因組測序完成以來，科學家們一直試圖從基因的角度，分析、預測某個人未來罹患某種疾病的風險和幾率以及針對某個人的基因特征來選擇性用藥。近年來，相關研究工作獲得了越來越多的進展，這些研究結果就催生了一門新的學科：個體化醫學（personalized medicine）。

 2、個體化醫學的發展現狀

個體化醫學是指，基于個體情況給予適應的治療方案或者針對個體預測其罹患疾病的風險，目前在腫瘤治療領域所開展的靶向治療、基因診斷和治療等等事實上都是個體化醫學理念在現實中的應用。個體化醫學包括個體化的疾病易感性預測和個體化治療（personalized therapy）（個體化用藥）。

現代醫學研究發現，幾乎所有疾病（除外傷等特殊情況）都與基因相關，其中易感基因與疾病的發生關系密切。當接觸某些不良因子或不良環境時，易感人群（攜帶疾病易感基因人群）的疾病發病率可顯著高于不攜帶疾病易感基因的人群，達到幾倍、甚至幾十倍。另一方面，不同個體對于同一藥物治療同樣反應迥異，某些藥物只對特定人群有效（例如白種人或黃種人），而某些藥物在個體之間的有效劑量差異巨大（可達上百倍）。例如，顯示有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和10%-20%。再例如，帕尼單抗（Vectibix，Panitumumab）用于治療表達EGFR的轉移性直腸結腸癌，但是不適用于在密碼子12或13帶有KRAS突變的患者。因此，如果能夠通過個體化易感性預測和個體化治療將最優的治療方案用于每個特定個體，那么毫無疑問將會大大改善治療效果，甚至于將會決定治療的成敗，也就是說個體化醫學的發展并應用于臨床將會為現代醫學帶來一場革命性的變革。

在美國，2008年，PCAST（美國總統科學技術咨詢委員會）向當時的布什總統和國會遞交了一份報告--《優先發展個體化用藥》，其中提出政府如何在政策層面引導和推動個體化用藥的發展和應用。美國衛生部（HHS）從2007年 -2010年，每年都推出一份報告，指導基因檢測與個體化用藥、公共健康等方面的研究和應用（束洪福，中國科技財富，2013年11月5日）。

在我國，早在2005年，國家藥監局針對化學藥物的臨床試驗指南中，提出了遺傳基因分型的意見。而據路透社2011年的一份研究報告，中國科技部和國家自然基金資助的藥物基因研究金額，在全世界排名第三，僅次于美國國立衛生院（NIH）和美國癌癥研究院（NCI）。在十一五規劃中，科技部對藥物基因研究投入了大量資金，在十二五規劃中，又開展了藥物基因研究的重大專項課題，為10個研究單位，投入了2億元研究經費（束洪福，中國科技財富，2013年11月5日）。

可見，個體化醫學在全世界范圍內都已經成為眾多研究人員和企業爭相追逐的熱點領域，每年都有大量的新發現、新技術問世。但是目前，在我國，個體化醫學的發展卻面臨著技術、法規和商業上的諸多困局，其中現行《專利法》的規定以及專利審查實踐已經阻礙了個體化醫學的發展。

 3、《專利法》的規定以及現行的審查實踐

在專利法上，出于人道主義的考慮和社會倫理的原因，包括我國在內的絕大多數國家的專利法都將疾病的診斷治療方法排除在能夠授予專利權的主題范疇之外，但是，醫藥產業是一個高度依賴技術進步和科技創新的產業，并因此與專利保護密切相關，如果真的將所有疾病診斷治療方法相關發明都排除出專利保護的范圍，將會大大地打擊醫藥產業的發展，因此這些國家中的絕大多數（如果不是全部的話）又同時規定“以用途來限定的產品制備方法權利要求”或者“制藥用途型權利要求”（如化合物X用于制備治療疾病Y的藥物的方法/用途）可以授予專利權。但是，實際上，這種權利要求所述的“制備方法”只不過是一種旨在避開“手術、診斷和治療方法不能授予專利權”這一法律限制而精心炮制出來的一種權利要求“撰寫技巧”而已，它真正想要保護的還是一種醫療用途（參見尹新天，《中國專利法詳解》，2011年版，348頁）。

至于醫藥用途發明的具體撰寫形式，各個國家又有不同的作法。例如，在歐洲，曾經采用過“以用途限定的產品權利要求”、“以用途限定的方法權利要求”、“以用途限定的產品制備方法權利要求”（此方式與我國的“制藥用途型”權利要求類似）等方式，2007年之后，歐洲專利局統一對第一醫藥用途和第二醫藥用途發明采用“以用途限定的產品權利要求”的形式來進行保護。2010年之后，歐洲已經不再承認“制藥用途型權利要求”的合理性。

而在我國，目前仍然采用“制藥用途型”權利要求對醫藥用途進行保護（不區分第一醫藥用途和第二醫藥用途）。

《審查指南》（2010年版）第二部分第十章２.２節和4.5.2節規定：

物質的醫藥用途如果是用于診斷或治療疾病，則因屬于專利法第二十五條第一款第（三）項規定的情形，不能被授予專利權。但是如果它們用于制造藥品，則可依法被授予專利權。

物質的醫藥用途如果以“用于治病”、“用于診斷病”、“作為藥物的應用”等等這樣的權利要求申請專利，則屬于專利法第二十五條第一款第（三）項“疾病的診斷和治療方法”，因此不能被授予專利權；但是由于藥品及其制備方法均可依法授予專利權，因此物質的醫藥用途發明以藥品權利要求或者例如“在制藥中的應用”、“在制備治療某病的藥物中的應用” 等等屬于制藥方法類型的用途權利要求申請專利，則不屬于專利法第二十五條第一款第（三） 項規定的情形。

上述的屬于制藥方法類型的用途權利要求可撰寫成例如“化合物Ｘ作為制備治療Ｙ病藥物的應用”或與此類似的形式。

 因此，如上所述，對于一種已知藥物的治療用途，在我國只能通過制藥用途型的權利要求來獲得保護。而對于制藥用途型權利要求的新穎性，《審查指南》（2010年版）在第二部分第十章5.4節又規定，其新穎性審查應考慮以下方面：“（4）給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關的特征是否對制藥過程具有限定作用。僅僅體現在用藥過程中的區別特征不能使該用途具有新穎性”。《審查操作規程·實質審查分冊》（2011年第1版）在第十章2.3.1.2節規定：“通常，給藥對象的種屬、年齡、性別等方面的區別不會給制藥用途權利要求帶來新穎性。如果給藥對象的不同導致所治療疾病不同，則制藥用途權利要求具備新穎性”。其中，并未明確規定給藥對象基因分型的區別是否能夠帶來新穎性。但是，在真正的審查實踐中，審查員往往一概將給藥對象的特征視為對制藥過程沒有限定作用，從而認定其不能使制藥用途型權利要求具有新穎性。

而另一方面，對于個體化醫學來說，尤其是對于個體化治療（個體化用藥）來說，一項新發明的核心價值及其對現有技術的貢獻往往就在于對治療對象的區分（這種區分的一種常見方式是基因分型），而在對治療對象做出了這種區分之后，只需對患者施用已知的藥物就能夠獲得更好的治療效果。而且，特別需要注意的一點是，藥物與其他商品不同，一個患者選擇服用了一種藥物，就意味著其不服用治療同一疾病的其他藥物，那么如果其所選的藥物對他事實上無效的話，那么他就將付出延誤治療甚至生命的代價。因此，個體化用藥的發明對于改善治療來說是非常有意義的，并且將會挽救大量患者的生命。例如，波立維（Plavix）是一種目前在世界范圍內使用最廣泛的噻吩吡啶類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術和冠心病的治療。但是，臨床上發現不同的病人卻有不同的療效，有14%的病人服用氯吡咯雷無效。后來經過研究發現，氯吡咯雷的療效與CYP2C19基因型有關，FDA建議病人在服用氯吡咯雷之前先進行CYP2C19基因型的檢測。

根據上面的討論，一方面我國專利法的現行審查實踐不認可“治療對象”特征對“制藥用途型”權利要求新穎性的貢獻，從而使得個體化醫學（尤其是個體化治療）領域的發明在實踐中經常由于不滿足新穎性的要求而遭到審查員的駁回，相當于拒絕授予任何個體化醫學領域發明的專利權，也就是說，對于研發個體化醫學的企業來說，有非常大的可能，其所研發的項目將得不到專利的保護。而另一方面，這些個體化醫學（個體化用藥）的發明又有著重大的醫學意義，而且蘊含了巨大的商業價值。眾所周知，任何醫藥相關領域的研發都需要投入巨額的資金，而且醫藥領域的技術很難通過技術秘密等專利之外的方式進行保護，如果研發的項目無法得到專利的保護，那對企業來說，往往意味著完全無法防止競爭對手的仿制和低價競爭，這樣的結果無疑將極大的打擊相關企業在這一領域投入研發的積極性。因此，目前的專利法在“個體化醫學”領域的規定和實踐完全起不到促進醫藥產業發展的目的，有悖于專利法設立的初衷。

從扶持民族產業、大力發展國內制藥企業的角度來看，對藥品專利保護尺度的適當把握的確在這方面曾經起到過重要的作用。但是，藥品專利保護的尺度把握是一柄雙刃劍，過于嚴格的專利審查在抵制跨國藥廠的同時也一樣束縛了本土新興生物醫藥企業的發展。自從進入21世紀以來，中國生物技術與生物醫藥產業飛速進步，與世界先進水平的差距已經越來越小。例如，2011年中國首個自主知識產權藥物凱美納上市，2012年由廈門萬泰研發的世界首個戊型肝炎疫苗益可寧上市，2012年中國科學家自主研發的艾滋病疫苗進入二期臨床試驗。以上幾個例子顯示出，中國民族醫藥企業已經走上了一條快速發展的道路，甚至有專家分析，在眾多產業中，我國生物醫藥雖然起步較晚，但卻有可能最先達到國際先進水平。再者，面對傳統藥物研發領域的潛力逐漸枯竭的現狀，個體化醫學很可能在不遠的將來出現爆發式增長，在這樣的發展良機面前，中國的生物醫藥企業與歐美跨國藥廠幾乎是站在同一條起跑線上，這在過去幾十上百年的歷史中是不曾有過的。

環顧世界各國，在醫藥產業的發展中，知識產權尤其是專利制度對于整個產業的促進作用都是舉足輕重的。可以說，沒有一個合理的專利制度，是不可能發展出世界領先水平的醫藥產業的。因此，在這樣的情況下，筆者愚以為，目前已經到了對法律規定或者至少對審查實踐做出適當改變的時機，這樣才能夠給予本土生物醫藥企業以足夠的支持，從而在未來的世界醫藥版圖中占據一席之地。

 4、困局的破解方案

想要解決個體化醫學發明所面對的專利困局，無非有兩種方式：第一，從立法層面（這里所稱的立法包括《審查指南》這種部門規章），通過修改法律規定來賦予“個體化醫學”發明的可專利性；第二，則是從行政層面，在不改變現有法律條文的情況下，通過說理的方式將“個體化醫學”發明解釋為可區別于現有技術并且可授予專利權的發明。

下面著重討論如何從立法層面來破解個體化醫學專利困局，至于如何從行政層面來解決這一問題，筆者將在另一篇文章中單獨討論。

個體化醫學發明所面臨的困境從本質上來看是由于“制藥用途型”權利要求的撰寫形式所致。“制藥用途型權利要求”是在1984年由瑞士專利局的一項行政裁決首先確立而后由歐洲、中國等國家普遍采用的一種撰寫方式。自從其誕生以上，其所具有的一些固有缺陷就一直存在爭議。其中與個體化醫學最為相關的是其在新穎性上具有的不確定性。由于“制藥用途型權利要求”保護的是如化合物X用于制備治療疾病Y的藥物的用途，即“制藥過程“的用途，那么從邏輯上來看，“用藥過程”的特征似乎的確對這種制藥用途沒有限定作用。進一步分析，雖然人為地規定了“疾病”特征對該類型權利要求有限定作用，但是嚴格來說，其實“疾病”特征本身同樣是“用藥過程”的特征，而非制藥過程的特征。這就出現了多重的矛盾，既然“疾病”這一用藥過程的特征具有限定作用，那么就沒有理由拒絕其他“用藥過程”特征的限定作用，可是如果要認可了“用藥過程”特征的限定作用，那就又與“制藥用途”這一主題構成了矛盾。這種邏輯上難以自洽的情形使得專利局或法院無法對新的“給藥方案/治療方案”（例如由于對給藥對象的區分而產生的新治療方案）等有關技術方案提供有效的保護。

以歐洲為例，“制藥用途型”權利要求在歐洲使用了接近30年。為了消除上文所提到的這種矛盾，2010年2月19日，歐洲專利局（EPO）擴大申訴委員會作出第G02 /08號決定今后EPO將不再承認“制藥用途型權利要求”的合理性，同時，新的歐洲專利公約Art. 54 (5)不僅將承認“用于新的疾病適應癥用途”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，還將承認“用于已知疾病適應癥的新的治療方法”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，且其中的“新的治療方法”包括“新的給藥方案”。具體地，EPO采用“以用途限定的產品權利要求”的形式來保護醫藥用途發明，這樣的形式就避免了上述新穎性的不確定性，用途特征毫無疑義地對產品有限定作用，只要用途與現有技術存在實質性差別，就能夠作為區別技術特征從而將新發明與現有技術區分開來，使之具有新穎性。對于個體化醫學發明來說，“給藥對象”特征顯然也是用途特征的一部分，能夠有效地使新的個體化醫學發明與現有技術區分開來，使其確定無疑地具有新穎性。這樣的權利要求形式，將會使得個體化醫學的新技術得到更強有力的專利保護，自然大大增強了新興企業的研發和創新熱情，從根本上促進了生物醫藥產業的發展。

但是，截止到目前為止，我國仍然采用“制藥用途型權利要求”來保護醫藥用途發明。與歐洲的情況相似，我國也面臨著上述問題（例如本文所關注的個體化醫學），因此，我國的立法者們可以充分考慮將歐洲這種“以用途限定的產品權利要求”的形式引入我國，以解決“制藥用途型”權利要求的種種問題。但是，應注意，歐洲的上述改革是在EPO各成員國專利法將醫生的相關行為置于“視為不侵權的例外”的制度制約下作出的。而我國新修改的《專利法》第69 條仍未將上述情形納入到“視為不侵權的例外”的范圍內，因此我國如果要進行上述改革，需要同時將這一“例外”制度納入法律體系，以排除將醫療行為納入侵權行為的可能性（肖鵬等，《知識產權》，20卷117期，2010年5月，38-45頁）。

如上所述，如果我國立法機關能夠從考慮促進民族醫藥產業發展的角度出發，對現行專利法中的相關規定進行適當的修改，效仿歐洲，終結“制藥用途型權利要求”，從而為醫藥用途提供一種新的保護方式，那么可以想見，目前約束個體化醫學發展的專利困局將得以解脫，民族醫藥產業的發展也將迎來新的機遇。